Avis de soutenance - doctorat - Victoria POILLERAT

Le carcinome à cellules rénales (RCC) représente 3% des cancers de l'adulte, avec 15.000 nouveaux cas annuels en France. Parmi eux, le carcinome à cellules claires (ccRCC) est le plus fréquent. Si la majorité des RCC sont sporadiques, 3-8% des cas sont familiaux (prédisposition génétique). Plusieurs gènes de prédisposition aux RCC ont déjà été identifiés. C'est le cas du gène suppresseur de tumeur VHL dont les mutations constitutionnelles sont responsables de la maladie de von Hippel-Lindau (VHL) et qui est également inactivé dans les ccRCC sporadiques. La maladie de VHL se caractérise par le développement de tumeurs bénignes et malignes dans de nombreux organes, dont les reins. Le gène VHL code la protéine pVHL, actrice majeure dans la régulation des facteurs HIFs (Hypoxia Inducible Factor), qui contrôlent l'expression de centaines de gènes impliqués dans l'angiogenèse, la prolifération et la survie cellulaire, jouant un rôle clé dans la cancérogenèse rénale. Le ccRCC peut se développer dans deux contextes différents : héréditaire chez les patients VHL, porteurs d'une mutation constitutionnelle d'un seul des deux allèles du gène VHL (VHL WT/mut) dans l'ensemble des cellules, puis la perte au cours de leur vie du second allèle (VHL mut/mut) dans les cellules rénales ; sporadique où la perte successive des deux allèles ne se produit que par des mutations somatiques au cours du temps, uniquement dans les cellules rénales. Cette perte du second allèle (perte d'hétérozygotie, LOH) peut être due à une mutation du gène VHL ou à la perte du bras court du chromosome 3. À ce jour, on ignore pourquoi et comment ce second événement survient dans les cellules dites "pré-tumorales", c'est-à-dire des cellules qui portent déjà des altérations génétiques, sans présenter encore de caractéristiques tumorales. Notre hypothèse est que les cellules rénales hétérozygotes (VHL WT/mut) ont un phénotype particulier, un terreau fertile à l'initiation de la cancérogenèse rénale. Ce phénotype pourrait être dû à l'haplo-insuffisance pour le gène VHL. En présence d'un allèle VHL pathologique, l'allèle VHL sauvage produirait la protéine saine en quantité insuffisante, ce qui ne permettrait pas le fonctionnement normal de la cellule. Mon travail de thèse, basé sur des lignées cellulaires épithéliales rénales humaines non-tumorales, montre que la perte d'un allèle du gène VHL favorise l'instabilité génétique, avec une augmentation des dommages à l'ADN et la formation de micronoyaux (marqueurs de l'instabilité génomique). L'haplo-insuffisance pour VHL rendrait également les cellules plus sensibles aux stress réplicatifs. Ces résultats révèlent pour la première fois le rôle crucial de VHL dans le maintien de l'intégrité du génome, et suggèrent que sa perte partielle pourrait favoriser le déclenchement du processus tumoral rénal.