Sylvio De Franceschi mène des recherches qui portent essentiellement sur l'histoire des idées religieuses et politiques dans l'Europe de l'âge moderne. Il s'intéresse également à l'épistémologie de la théologie catholique et à l'histoire de la théologie morale catholique aux époques moderne et contemporaine.

Sylvio De Franceschi a été maître de conférences à la IV^e section de l'EPHE de 2005 à 2011, puis directeur d'études à la V^e section de l'EPHE à partir de 2012. Il a été assesseur à la recherche, puis, vice-président à la recherche. Depuis 2014, il est directeur du Laboratoire d'études sur les monothéismes (UMR 8584).

Il est actuellement vice-président chargé du budget.