Avis de soutenance - doctorat - Laëtitia RACINE

Malgré des décennies de recherches sur le processus de différenciation des cellules souches, les mécanismes sous-jacents restent flous. A l'heure actuelle, aucun consensus explicatif n'a été accepté au sein de la communauté scientifique. La confrontation des modèles déterministes et stochastiques préexistants met en évidence l'absence de considération du métabolisme énergétique dans toutes les propositions. Ce dernier occupe pourtant un rôle essentiel dans le fonctionnement cellulaire. Pour combler cette lacune, mes travaux de thèse se concentrent sur l'articulation entre les modifications épigénétiques, les changements d'expression génique et les remaniements métaboliques lors des premières étapes de la différenciation. Pour cela, le phénotype, le profil d'expression génique et l'accessibilité de la chromatine de cellules CD34+ ont été examinés pendant les premières 96h de culture in vitro, combinant des techniques en population et en cellule unique. Des inhibiteurs visant le métabolisme énergétique ont également été employés pour évaluer leur impact sur ces aspects. Les résultats obtenus permettent de concevoir un modèle hybride mêlant des concepts empruntés aux modèles antérieurs et intégrant le métabolisme énergétique comme déclencheur de la différenciation. La chromatine se relâche de manière généralisée et non spécifique, permettant un état d'expression multi-engagé. Puis, elle se recondense selon la disponibilité des métabolites nécessaires aux réactions épigénétiques, réprimant l'expression de certains gènes. Cette vision de la différenciation accorde une importance majeure aux fluctuations stochastiques des gènes et repose sur un mécanisme d'adaptation par essai-erreur, conduisant à l'émergence de nouveaux profils cellulaires en accord avec leur environnement.