Avis de soutenance - doctorat - John JOYCE

La dégénérescence lobaire frontotemporale (DLFT) est un groupe de pathologies diverses caractérisées par une atrophie progressive des lobes frontaux et temporaux. Au-delà de l'atrophie spécifique à une région, la DLFT est décrite comme un spectre de troubles en raison de l'hétérogénéité significative des diagnostics cliniques, également appelée démence frontotemporale (DFT), des agrégats de protéines pathologiques et de la génétique sous-jacente. Ce spectre de démences est la deuxième cause la plus fréquente de démence chez les patients de moins de 65 ans. Environ 30 % des patients atteints de DFT présentent des mutations pathogènes sous-jacentes, trois gènes constituant la grande majorité des cas : C9orf72, progranuline (GRN) et tau (MAPT). Les patients atteints de la DFT-GRN, causée par des mutations hétérozygotes de la GRN, se présentent à la clinique avec des changements de comportement, de langage, de fonction motrice et des inclusions neuropathologiques de TDP-43. Il a été démontré que les mutations pathogènes du GRN provoquent la maladie par haploinsuffisance, suite à la dégradation du transcrit mutant. Un très petit nombre de patients porteurs de mutations homozygotes présentent à un âge plus précoce une maladie rare de stockage des lysosomes, appelée céroïde lipofuscinose neuronale, qui met en lumière la fonction potentielle de la progranuline. Les efforts déployés pour élucider le mécanisme d'action potentiel de la progranuline se sont orientés dans plusieurs directions, notamment vers la progranuline en tant que modulateur immunitaire, facteur de croissance neuroprotecteur, molécule de signalisation et par le biais de plusieurs aspects potentiels de l'autophagie et de la biologie lysosomale. Des études récentes ont exploité des techniques telles que le séquençage de l'ARN d'un seul noyau (snRNA-seq) pour établir le profil des changements transcriptomiques spécifiques à un type de cellule dans le cerveau de la DFT-GRN. Les changements découverts par une équipe ont mis en évidence des impacts sur la neurovasculature. Une deuxième équipe a constaté que les débris de myéline étaient engloutis par la microglie et les astrocytes, et plusieurs modèles suggèrent que les astrocytes sont à l'origine de l'agrégation de TDP-43 et du stress dans les neurones excitateurs. Dans le cadre de ma thèse, j'ai cherché à approfondir les modifications transcriptomiques des neurones et des sous-types de neurones qui se produisent dans le cerveau des patients atteints de DFT-GRN. Pour ce faire, j'ai utilisé le snRNA-seq du cortex frontal de patients atteints de FTD-GRN et de témoins, et après un regroupement de novo des sous-types de neurones excitateurs et inhibiteurs, j'ai découvert que le dysfonctionnement mitochondrial était une voie commune modifiée dans les sous-types de neurones excitateurs et inhibiteurs. Bien que nous nous attendions à ce que des modifications lysosomales se produisent dans plusieurs types de neurones, les modifications des voies responsables de la régulation de la protéostase ne se sont produites que dans les neurones excitateurs. Enfin, l'inspection par immunofluorescence de la lipofuscine, une lipoprotéine qui s'accumule avec l'âge et dans les maladies neurodégénératives en raison du déclin progressif de la fonction lysosomale, a révélé que les inclusions qui sont très courantes dans les neurones MAP2 positifs sont rarement présentes dans les neurones inhibiteurs de la parvalbumine. Ces résultats combinés indiquent qu'il existe une charge lysosomale différentielle entre les neurones excitateurs et les neurones inhibiteurs du cerveau de la DFT-GRN. À la lumière des travaux antérieurs de snRNA-seq, qui impliquaient que les neurones excitateurs étaient fortement touchés, ces travaux suggèrent que le contrôle de la protéostase pourrait contribuer à la vulnérabilité de la population des neurones excitateurs dans le cerveau de la DFT-GRN.