Avis de soutenance - doctorat - Camila CASTILLO FERRER

Le mélanome cutané représente le cancer de la peau le plus grave en raison de son importante propension à former des métastases. Il est résistant aux traitements, particulièrement au stade métastatique. La mutation BRAFV600E conduit à l'expression d'une protéine BRAF constitutivement active, qui conduit à une prolifération incontrôlée des cellules tumorales. Bien que des inhibiteurs sélectifs de BRAFV600E (BRAFi) aient révolutionné le traitement du mélanome métastatique, l'apparition de résistances est inéluctable. Pour y faire face, les patients sont traités avec une combinaison d'inhibiteurs de BRAF et de MEK (MEKi). Malgré tout, les cellules de mélanome, grâce à leur très grande plasticité, arrivent à échapper à ces traitements. Il est donc essentiel de découvrir de nouvelles alternatives thérapeutiques. Pour cela, il est important de considérer que les tumeurs forment des microsystèmes complexes avec leur microenvironnement, dans lesquels des coopérations se mettent en place entre certains récepteurs des facteurs de croissance et les récepteurs impliqués dans l'adhérence à la matrice extracellulaire (intégrines). Ces interactions jouent un rôle essentiel dans la progression et sont impliquées dans les mécanismes de résistance aux thérapies ciblées. Dans le mélanome, l'IGF1R est un acteur important dans l'acquisition de la résistance aux BRAFi. L'IGF1R s'associe aussi avec certaines, et dans certains cancers, cette coopération est impliquée dans la résistance aux thérapies. Mon projet a pour but d'étudier la coopération entre les voies de signalisation de l'IGF1R et des intégrines dans la résistance des mélanomes aux thérapies ciblées. Nous voulons identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et définir des biomarqueurs de réponse aux traitements BRAFi/MEKi pour améliorer la prise en charge des patients. Dans ce contexte, j'ai développé des lignées de mélanome résistantes aux BRAFi/MEKi, cultivées en 2D et en 3D. Dans ces cellules résistantes, je montre une suractivation de la signalisation de l'IGF1, via à la fois une sécrétion de niveaux élevés d'IGF1 et l'activation d'IGF1R, qui stimule la motilité cellulaire et la signalisation de la voie de survie PI3K/AKT. Dans ces cellules, je montre aussi des variations d'expression de certaines intégrines, ainsi qu'une surexpression et une suractivation de la FAK, protéine-clé des adhérences focales. De façon très intéressante, un traitement avec un inhibiteur d'IGF1R (Linsitinib) inhibe AKT et FAK dans les cellules résistantes, démontrant que leur dérégulation est liée en partie à la suractivation d'IGF1R. De plus, le linsitinib agit en synergie avec la combinaison BRAFi/MEKi pour inhiber la prolifération des cellules de mélanome résistantes dans les cultures 2D et 3D, ainsi que la croissance tumorale in vivo. Un inhibiteur de FAK potentialise l'activité antitumorale de BRAFi/MEKi dans les cellules résistantes. Enfin, une étude clinique prospective, nous a permis de montrer, pour la première fois, qu'un taux sérique élevé d'IGF1 au diagnostic est un facteur de risque de progression ultérieure du mélanome. De plus, l'augmentation de ce taux sérique d'IGF1 au cours du temps est un marqueur de l'échappement des mélanomes aux BRAFi/MEKi. Mes travaux suggèrent que l'acquisition de la résistance aux BRAFi/MEKi dans le mélanome implique la coopération entre les voies de signalisation de l'IGF1R et des intégrines. Ceci ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques ciblant IGF1R et/ou FAK, en combinaison avec BRAFi/MEKi, pour contrer la résistance des mélanomes aux thérapies ciblées. De plus, j'ai identifié l'IGF1 comme marqueur prédictif d'échappement du mélanome aux thérapies ciblées chez les patients. Le suivi des taux sériques d'IGF1 pourrait permettre d'identifier individuellement les patients atteints de mélanome qui échappent au traitement BRAFi/MEKi et ainsi leur permettre de bénéficier d'une combinaison thérapeutique avec un inhibiteur de l'IGF1R pour contrer cette résistance.