Avis de soutenance - doctorat - Nour GHARBI | École Pratique des Hautes Études

Soutenue par Nour GHARBI

Analyse de la prédominance de la lignée 2 de Mycobacterium tuberculosis : phylogénomique, taux de mutation, études d'association et augmentation de la multirésistance aux antibiotiques

En 2024, on estime que 10,7 millions de personnes ont développé la tuberculose (TB), avec 1,23 million de décès dans le monde (rapport de l'OMS), ce qui place Mycobacterium tuberculosis en tête des causes de mortalité dues à un seul agent infectieux, dépassant le SARS-CoV-2. Des disparités géographiques marquées persistent dans l'incidence de la TB, en raison des obstacles à l'accès à des traitements efficaces et de la prolifération de souches résistantes aux médicaments. En outre, la lignée 2 de M. tuberculosis se distingue par sa prévalence mondiale et son association étroite avec la TB multirésistante (MDR), bien que les facteurs sous-jacents de son épidémie restent mal élucidés. Cette thèse utilise un cadre multidimensionnel pour analyser les facteurs qui alimentent la dominance épidémique de certaines lignées et sous-lignées, en mettant l'accent sur la lignée 2. Dans un premier temps, à l'aide de simulations prédictives reflétant les épidémies récentes (y compris tous les paramètres biologiques et démographiques), j'ai évalué l'efficacité des outils phylogénomiques bayésiens, en particulier l'algorithme BEAST, pour détecter les accélérations du taux de mutation. S'appuyant sur les conclusions du professeur Sarah Fortune concernant les taux de mutation élevés de la lignée 2 par rapport à la lignée 4, cette analyse souligne à quel point la validation empirique repose sur des évaluations robustes de l'horloge moléculaire via l'inférence bayésienne. Afin d'identifier les déterminants génétiques du succès de la lignée 2, j'ai intégré des études d'association pangénomique (GWAS) à une nouvelle mesure épidémiologique du succès, la densité haplotypique temporelle (THD). Cette approche a été appliquée à un ensemble de données ciblées sur les clades épidémiques et MDR d'Asie centrale, ainsi qu'à un ensemble complet de données génomiques mondiales comprenant 10 646 isolats de M. tb provenant de 15 régions géographiques et couvrant toute la diversité génotypique de Pékin. Enfin, dans un contexte d'intensification des mouvements de population souvent liés à des conflits dans les pays fortement touchés, j'ai examiné les influences macroéconomiques et sociales sur la dissémination des clades afin d'éclairer l'élaboration de stratégies de santé publique adaptées. À l'aide de méthodes démogénétiques et phyloépidémiologiques, j'ai comparé la dynamique dans des contextes à forte incidence (Kazakhstan) et à faible incidence (France), soulignant la nécessité d'interventions spécifiques au contexte.

Dissecting the dominance of Mycobacterium tuberculosis Lineage 2 : Phylogenomics, mutation rates, association studies and the rise of multidrug resistance

In 2024, an estimated 10.7 million people developed tuberculosis (TB), with infected with 1.23 million deaths globally (WHO Report), positioning Mycobacterium tuberculosis as the leading cause of mortality from a single infectious agent, surpassing SARS-CoV-2. Marked geographical disparities in TB incidence persist, driven by barriers to effective treatments and the proliferation of drug-resistant strains. Furthermore, M. tuberculosis lineage 2 stands out for its global prevalence and strong association with multidrug-resistant (MDR) TB, though the underlying drivers of its epidemic remain incompletely elucidated. This thesis employs a multidimensional framework to dissect the factors fuelling the epidemic dominance of some lineages and sublineages, with a focus on Lineage 2. Initially, through predictive simulations mirroring recent epidemics (including all biological and demographic parameters), I assessed the efficacy of Bayesian phylogenomic tools, particularly the BEAST algorithm, in detecting mutation rate accelerations. Building on Prof. Sarah Fortune's findings of elevated mutation rates in Lineage 2 relative to Lineage 4, this analysis highlights how empirical validation hinges on robust molecular clock assessments via Bayesian inference. Subsequently to pinpoint genetic determinants of Lineage 2's success, I integrated genome-wide association studies (GWAS) with a novel epidemiological success metrics, temporal haplotype density (THD). This approach was applied to a targeted dataset of epidemic and MDR clades from Central Asia, as well as a comprehensive global genomic dataset comprising 10,646 M. tb isolates spanning 15 geographical regions and encompassing the full Beijing genotype diversity. Finally, amid escalating population movements often tied to conflicts in high-burden countries, I examined macroeconomic and social influences on clade dissemination to inform tailored public health strategies. Using demogenetic and phyloepidemiological methods, I contrasted dynamics in high-incidence (Kazakhstan) and low-incidence (France) settings, underscoring the need for context-specific interventions.

Directeur de thèse :

Thierry WIRTH

Unité de recherche :

Institut de Systématique, Évolution, Biodiversité

Membres du jury :

Directeur de thèse : Thierry WIRTH
Rapporteur : Sébastien GAGNEUX , Professeur (Université de Bâle)
Rapporteur : Guislaine REFREGIER , Maître de conférences (Université Paris-Saclay)
Examinateur : Isabelle FLORENT , Professeur (Muséum Nationale d'Histoire Naturelle)
Examinateur : Eduardo ROCHA , Directeur de recherche (Institut Pasteur de Paris)

Diplôme :

Doctorat Systèmes intégrés, environnement et biodiversité

Spécialité de soutenance :

Biodiversité, génétique et évolution