Avis de soutenance - doctorat - Panagiota KYRATZI

Par le biais d'interactions moléculaires, le génome humain coordonne le fonctionnement du réseau complexe de voies, de protéines et d'événements cellulaires. Cette thèse explique les mécanismes fondamentaux de la coordination cellulaire, de l'expression des gènes et de l'interaction complexe entre le génotype et le phénotype. Nous explorons la cascade des gènes aux organismes, en suivant à la fois la chaîne causale réductionniste et le rôle crucial des protéines en tant que coordinateurs principaux de la symphonie de la vie. Nous discutons également des difficultés à déterminer les fonctions de haut niveau de gènes spécifiques et suggérons l'ontologie des gènes comme moyen de révéler leurs activités complexes. La complexité du codage modulaire et de l'adaptabilité fonctionnelle se reflète dans le débat changeant sur ce qui constitue un gène. La thèse souligne également l'importance cruciale d'une analyse au niveau des systèmes pour comprendre les complexités de la sélection évolutive et combler le fossé génotype-phénotype. Au fur et à mesure que nous explorons les complexités des systèmes biologiques, il devient évident que l'histoire du génome ne se résume pas à une simple analyse de séquence, mais qu'elle inclut l'interaction complexe entre les gènes, les protéines et les indices environnementaux. La théorie du champ d'information génomique (GIFT) vise à révolutionner l'étude des correspondances génotype-phénotype pour les traits complexes en réduisant la taille de l'échantillon nécessaire et en s'écartant des paradigmes traditionnels en se concentrant sur la variation individuelle et la complexité biologique. Divers ensembles de données sont analysés en intégrant GIFT aux études d'association à l'échelle du génome (GWAS). Les approches GWAS conventionnelles reposent principalement sur l'analyse de données moyennées sur de grandes populations, ce qui entraîne souvent la perte d'informations individuelles intrinsèquement riches. Bien que ces méthodes soient efficaces pour identifier les variantes génétiques communes associées aux traits, elles ont tendance à simplifier à l'extrême l'architecture génétique en se concentrant sur les différences entre les moyennes, les variances et les effets additifs linéaires, tout en ignorant les interactions non linéaires et de haute dimension qui sous-tendent la biologie. Grâce à une analyse comparative, l'utilisation méthodologique de GIFT est comparée aux résultats des études d'association pangénomique (GWAS) pour divers phénotypes, afin d'en extraire des informations biologiques significatives. En outre, la thèse explore également le cadre de la transcriptomique des cellules uniques (scRNA-seq), qui offre des profils d'expression génique à haute résolution et un aperçu de l'hétérogénéité des tissus et des processus biologiques dynamiques. Toutefois, les analyses scRNA-seq reposent sur l'établissement de la moyenne des signaux dans les populations cellulaires, ce qui entraîne à nouveau la perte d'informations essentielles au niveau individuel. En appliquant le cadre GIFT, la thèse démontre comment la préservation de la variation individuelle facilite des comparaisons précises et des déductions sur les gènes différentiellement exprimés. L'application de GIFT, tant pour les données phénotypiques traditionnelles que pour les données transcriptomiques à haute résolution, démontre sa capacité à extraire des signaux biologiquement informatifs que les méthodes existantes ont négligés. Globalement, l'objectif ultime est de parvenir à une technologie transformatrice qui préconise une évolution vers une analyse plus nuancée et centrée sur l'individu dans les études génomiques, en utilisant des tailles d'échantillon réduites pour comprendre la relation entre le génotype et le phénotype. Cette perspective soutient qu'une telle approche ouvre de nouvelles voies pour la compréhension de systèmes biologiques complexes et accélère potentiellement les progrès de la recherche génomique.