Avis de soutenance - doctorat - Irene CORTIJO TEJERO

L'insuffisance rénale chronique (IRC) est une pathologie progressive définie par une diminution persistante du débit de filtration glomérulaire et/ou une élévation anormale de l'excrétion urinaire d'albumine ou de protéines pendant plus de trois mois. Elle touche environ 10 % de la population adulte et constitue un facteur de risque important de déclin cognitif et de troubles de l'humeur, en particulier aux stades avancés, avec des répercussions sur la qualité de vie et la prise en charge des patients. Ce risque s'aggrave avec la durée et la sévérité de l'IRC, ainsi qu'en présence de comorbidités telles que le diabète ou l'hypertension. Parmi les mécanismes cérébraux impliqués figurent une atteinte vasculaire, une neuroinflammation, une barrière hémato-encéphalique (BHE) dysfonctionnelle et une accumulation de toxines urémiques ayant des effets neurotoxiques. Toutefois, la plupart des études expérimentales s'appuient sur des modèles de néphropathie aiguë ou associés à des agents néphrotoxiques. Afin de mieux reproduire l'évolution cérébrale liée à l'IRC humaine, nous avons utilisé un modèle bien établi de néphrectomie subtotale (SNx) chez le rat, analysé à des stades post-aigus et avancés, afin de mieux suivre l'évolution des altérations cérébrales liées à l'IRC. Nos résultats montrent une altération de la BHE associée à une accumulation de toxines urémiques dans le cerveau, sans déficit cognitif ou troubles anxieux persistants. L'altération de la BHE se traduit par une diminution des protéines de jonctions serrées et de la couverture astrocytaire des vaisseaux associées à une augmentation des microhémorragies cérébrales. Ces données suggèrent donc que ces modifications créent un environnement cérébral vulnérable, propice à une détérioration fonctionnelle ultérieure. Dans ce contexte, l'identification de biomarqueurs permettant de relier les atteintes cérébrales aux facteurs périphériques tels que l'IRC pourrait améliorer notre compréhension des interactions rein-cerveau. La protéine REG-1α (Regenerating islet-derived protein-1α), sécrétée principalement par les cellules bêta pancréatiques, apparaît comme un candidat pertinent. Elle est capable de traverser la BHE lorsque celle-ci est altérée et a été retrouvée à des concentrations élevées à la fois dans le tissu cérébral de patients atteints de maladies neurodégénératives et dans le sang de patients IRC, suggérant un lien entre l'accumulation périphérique et les atteintes cérébrales observées dans ces pathologies. Nos études cliniques montrent une élévation significative de REG-1α plasmatique chez les patients IRC aux stades avancés (stade 4 et hémodialysés), en corrélation négative avec le débit de filtration glomérulaire. Une séance de dialyse avec membranes de haute perméabilité entraîne une réduction partielle (~15 %) de sa concentration plasmatique. Chez les rats SNx, nous avons observé une excrétion urinaire massive, une redistribution de sa localisation vers les segments tubulaires distaux, sans modification de sa synthèse pancréatique ni expression rénale. Son profil polymérique et protéolytique est également modifié. L'ensemble de ces données indique que le catabolisme rénal de REG-1α est altéré dans l'IRC ; cette protéine pourrait donc être considérée comme un soluté de rétention urémique émergent dont l'accumulation pourrait contribuer aux effets cérébraux associés à l'IRC. Ce travail vise à apporter de nouvelles données expérimentales et cliniques sur cette interaction complexe afin de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans les troubles cognitifs liés à l'IRC et d'identifier des biomarqueurs précoces. Cela permettrait de développer des stratégies d'intervention ciblées et d'améliorer la qualité de vie des patients et de leur entourage.